RFdiffusion

RFdiffusion 的发展可追溯到 David Baker 实验室在蛋白质设计领域的长期积累。2022 年，Baker 实验室发布 ProteinMPNN，解决「反向折叠」问题——给定蛋白质骨架结构，预测最优氨基酸序列。

2023 年 7 月，Baker 实验室在 Nature 发表 RFdiffusion 论文，将 RoseTTAFold 结构预测网络微分为去噪任务，生成蛋白质骨架。

RFdiffusion 的核心创新是借鉴 DALL-E 等图像生成模型的扩散机制，将蛋白质的结构空间视为「噪声空间」，通过去噪过程生成蛋白质骨架。2023 年 3 月，RFdiffusion 开源，迅速成为蛋白质设计领域的主流工具。

2024-2025 年，RFdiffusion + ProteinMPNN 构成蛋白质设计的主流管线：先用 RFdiffusion 生成骨架，再用 ProteinMPNN 设计序列。2026 年，RFdiffusion 被整合到多模态可编程蛋白质设计框架中，支持从功能规格出发的设计。

RFdiffusion 的核心架构是基于 RoseTTAFold 的扩散模型。RoseTTAFold 是 Baker 实验室开发的蛋白质结构预测网络，类似于 AlphaFold 2，但更轻量。

RFdiffusion 将 RoseTTAFold 微分为去噪任务：输入是加噪的蛋白质骨架（随机噪声或部分骨架），输出是去噪后的蛋白质骨架。训练过程是前向扩散（加噪）和反向扩散（去噪）：前向扩散逐步向蛋白质骨架添加噪声，直到变成随机噪声；反向扩散从随机噪声逐步去噪，生成蛋白质骨架。

RFdiffusion 支持多种设计任务：无条件单体的设计（从随机噪声生成蛋白质骨架）、拓扑约束设计（生成具有特定拓扑结构的骨架）、蛋白质结合蛋白设计（生成能够结合目标蛋白的骨架）、对称寡聚体设计（生成具有对称性的多聚体）、酶活性位点支架设计（生成支撑酶活性位点的骨架）。

RFdiffusion 的应用场景覆盖药物开发、疫苗设计、纳米材料开发等多个领域。在药物开发方面，RFdiffusion 可以设计蛋白质结合蛋白（Binder），结合疾病相关靶点（如癌细胞表面受体、病毒蛋白），阻断疾病机制。

2023 年 Nature 论文中，Baker 实验室设计了针对流感血凝素的结合蛋白，冷冻电镜结构与设计模型几乎完全一致。在疫苗设计方面，RFdiffusion 可以设计病毒样颗粒（VLP），展示病毒抗原，激发免疫反应。

在纳米材料开发方面，RFdiffusion 可以设计对称寡聚体（如二十面体、四面体），用于药物递送、生物传感。

2026 年，RFdiffusion 被整合到多模态可编程蛋白质设计框架中（Georgia Tech 研究团队），研究者可以指定设计意图（如「结合目标 X、满足稳定性约束 Y」），系统自动引导生成过程。

RFdiffusion 的局限是：它只生成蛋白质骨架，不生成序列——需要配合 ProteinMPNN 设计序列。