AlphaFold

AlphaFold 的发展可分为三代。AlphaFold 1（2018）在 CASP13 竞赛中首次夺冠，使用残基间距离预测和梯度下降优化结构。

AlphaFold 2（2020）在 CASP14 实现突破，引入 Evoformer 模块处理多序列比对（MSA）和残基对表示，通过注意力机制捕获氨基酸间的长程相互作用，预测精度达到原子级别。

AlphaFold 3（2024）引入 Diffusion 模块，支持蛋白质-DNA、蛋白质-RNA、蛋白质-配体复合物的结构预测，覆盖所有生命分子类型。2023 年，Demis Hassabis 和 John Jumper 因 AlphaFold 获得拉斯克基础医学研究奖。

AlphaFold DB 与 EMBL-EBI 合作，已发布超过 2 亿个预测结构，覆盖几乎所有已知蛋白质。

AlphaFold 2 的核心架构是 Evoformer + Structure Module。Evoformer 是基于注意力机制的模块，处理两种表示：MSA 表示（多序列比对，捕获进化信息）和 Pair 表示（残基对，捕获空间关系）。

Evoformer 通过 48 层注意力层更新这两种表示，使模型能够理解氨基酸间的长程相互作用。Structure Module 将 Evoformer 的输出转换为原子坐标，通过梯度下降优化骨架和侧链角度。

AlphaFold 3 在 AlphaFold 2 基础上引入 Diffusion 模块，支持更广泛的分子类型（DNA、RNA、配体），通过去噪扩散生成分子结构。AlphaFold 3 的输入包括序列、MSA、模板（可选），输出是原子坐标和置信度分数（pLDDT）。

AlphaFold 对生物学和药物发现产生了深远影响。在基础研究方面，AlphaFold 使结构生物学从「实验驱动」转向「计算驱动」——研究者可以在数分钟内获得蛋白质结构预测，而非等待数月的 X 射线晶体学或冷冻电镜实验。

在药物发现方面，AlphaFold 加速了靶点验证和药物设计——制药公司使用 AlphaFold 预测靶点蛋白结构，设计小分子或生物制剂。AlphaFold DB 已发布超过 2 亿个预测结构，覆盖几乎所有已知蛋白质，成为生物学家的标准参考资源。

2023 年，Demis Hassabis 和 John Jumper 因 AlphaFold 获得拉斯克基础医学研究奖，这是诺贝尔奖的风向标。AlphaFold 的局限在于：它是「预测器」而非「设计器」——它预测给定序列的结构，但不设计具有特定功能的全新蛋白质。

蛋白质设计需要 RFdiffusion 等生成式模型。